“Sleeping with Other People” gaat over twee promiscue New Yorkers die niet wars zijn van betekenisvolle relaties, ze kunnen alleen niet hun aandrang weerstaan om hen te vernietigen. Zoals Headland zelf de film defineerde “Sleeping with Other People” is “‘When Harry Met Sally’ for assholes.”
In de film spelen Jason Sudeikis en Alison Brie nette mensen echter met een donkerder verleden. Jake (Sudeikis) staat bekend als een womanizer en romantisch uitdagend die zo ver gaat als overspel plegen om relaties te verbreken in plaats van het nobel te doen. Intussen heeft de vrouw waar hij zijn maagdelijkheid aan verloor op de middelbare school Lainey (Brie), net een andere relatie vernietigd door hem te bedriegen met terugkerende flirt Matthew (Adam Scott). Die zijn eigen vrouw met haar bedriegt. Jake en Lainey vinden elkaar jaren later terug buiten bij een seks verslaving meeting en met hun gedeelde problemen zij beginnen een vriendschap die strikt platonisch wordt. Zij brengen veel tijd met elkaar door maar zeker met Lainey die binnenkort naar de medische opleiding gaat en Jake’s neiging om iedereen te dumpen waar hij mee slaapt, besluiten zij hun connectie hands-off te houden. Maar ze vertrouwen elkaar wel seksuele details toe wanneer zij liefde bij andere mensen zoeken. Dit is niet zo gemakkelijk, zoals alle romantische komedies ons vertellen. Wanneer hun vriendschap zich ontwikkelt neemt de film haar eigen merk romantiek aan, met openlijke seksuele terugkeer en een explosieve hoeveelheid opgeborrelde hormonen tussen haar twee romantische hoofdpersonen.